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氣化過氧化氫空間滅菌的相關法規和驗證

發布時間:2019-08-12瀏覽次數:

一、法規

《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》主要是參照歐盟GMP并結合國內的實際情況進行修訂的,共14章,313條,同時還新修訂發布了無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑的附錄,各項要求更加細化,明顯提升了無菌制劑的潔凈度要求。新版藥品GMP提出了潔凈區ABCD分級以及相應更為嚴格的環境懸浮粒子與微生物的控制要求,其目的是為了防止生產中污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產生。新版GMP的發布和實施縮小了中國和國際GMP管理要求的差距,它對于推動中國制藥行業的國際化進程,推動制藥行業提高質量管理水平,保證人民群眾用藥安全將起到重要作用。

潔凈室為了達到相應的室內環境,除了控制潔凈室內空氣的含塵度外,對細菌和微生物的存在數量也要進行控制。進入潔凈室內的空氣,雖然經過初效、中效、高效過濾器三級過濾,把大多數塵埃粒子及附著其上的細菌和微生物阻滯在潔凈室外,但是它們仍然存在于空調系統的設備、管道、風口及過濾器上,一旦有適宜的環境就會繁衍生殖。還有少量的細菌和微生物穿透各級過濾器進入潔凈室內,成為潔凈室內微生物。如果不對潔凈室進行消毒滅菌,它們將不斷繁殖,破壞室內空氣環境品質,影響產品質量。因此,應定期對潔凈室進行滅菌消毒。

新版GMP無菌藥品附錄1第四十五條認為:必要時,可采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染,應當驗證熏蒸劑的殘留水平。這也就對新版GMP下潔凈廠房的滅菌設計提出了較高的要求。醫藥工業的潔凈室傳統消毒(滅菌)方式主要有:消毒液(甲醛熏蒸)滅菌法、臭氧消毒(滅菌)法。

對潔凈室氣體消毒的傳統辦法是將消毒液通過蒸發來熏蒸,通常的消毒液有環氧乙烷、過氧乙酸、甲醛溶液等。甲醛殺菌效果的3個重要因素:提升溫度、限定相對濕度和改進穿透條件。當相對濕度在65%以上,溫度在24~40°C時,消毒效果最好。

但甲醛熏蒸存在著一系列不可忽視的缺點:

由于每次化學試劑熏蒸消毒滅菌時間最少需24 h,不能天天進行,因此目前各生產廠家大多采用每月1次大消毒,而微生物污染源—— 人、物、料、室外新鮮空氣等卻天天要進出潔凈室,其帶入的微生物不能得到及時殺滅,會出現微生物隨時間延長而增加的現象。

甲醛有強烈的刺激性氣味,消毒滅菌后去除殘留氣味時間長,對生產操作人員身體有害。甲醛作為較高毒性的物質,具有強烈的致癌和促進癌變作用,是公認的變態反應源,也是潛在的強致突變物之一。所以,應用受到限制,歐盟GMP明確規定不能使用甲醛進行潔凈廠房滅菌。

甲醛熏蒸會出現多聚甲醛聚合物(白色粉末),附著在潔凈室內的維護結構和設備管道表面上,在消毒后幾天內,其懸浮離子數會增加,甲醛聚合物也逐漸解聚成甲醛,對生產操作人員的危害很大。

甲醛氣體的穿透性差,一般不能穿透到物品包的中心或導管的內部,不易精確控制操作過程中氣體濃度,也不能保證影響甲醛殺菌能力的因素得到有效的控制。

臭氧消毒的濃度按臭氧消毒的效率和衛生部頒布的《消毒技術規范(2002年版)》的標準,對空氣中的浮游菌,臭氧滅菌的濃度為2~4ppm,只需要將臭氧發生器開啟11.5h;對物體表面的沉降菌,臭氧滅菌的濃度為10~15ppm,需要將臭氧發生器開啟時間調到22.5h。環境條件:環境溫度1628℃;相對濕度45%~65%;室內無外界強氣流,無強烈陽光照射或其他熱輻射。消毒時關閉新風口和回風口排放閥門,使整個被消毒的潔凈區空氣通過凈化系統風管形成循環,臭氧發生器開始工作。

臭氧消毒的缺點也非常明顯,即高濃度對人體有害,與設備表面和建筑材料的兼容性較差,容易使銅片出現銹斑,橡膠老化,且其滅菌環境要求相對濕度>60%等。

汽化過氧化氫(VHP)滅菌技術,是利用過氧化氫在常溫下氣體狀態比液體狀態更具殺孢子能力的優點,經生成游離的羥基,用于進攻細胞成分,包括脂類、蛋白質和DNA,達到完全滅菌要求的一種技術。常用于隔離室、隔離器等密閉空間的滅菌。汽化過氧化氫(VHP)滅菌干燥、作用快速、無毒無殘留,物質相容性較好,包括很多金屬和塑料,適用于房間、生物安全柜、傳遞窗、動物籠交換站、隔離器和醫療器械等表面的滅菌消毒。生物凈化時間短,根據待處理產品的物理特性,生物滅菌時間30~90min,對更廣范圍的微生物有效,生物滅菌循環中不產生有毒殘留物,對于其他物品影響不大(裝置、電器、潔凈室墻板等)滅菌所需時間短,容易驗證。缺點是汽化過氧化氫要做到完全汽化較難,完全做到的汽化過氧化氫造價往往比較昂貴。

德國PEAVHP汽化過氧化氫發生器采用最新的第三代干法閃蒸技術,不僅閃蒸溫度控制穩定,汽化完全,產生的過氧化氫氣體粒徑小,而且在滅菌的不同階段可以設置不同的注入速率,在保證滅菌效果(可將SAL控制在10-6以下)前提下,提升物料兼容性;相對于國產設備的閉環終端噴放過氧化氫氣體,PEA VHP汽化過氧化氫發生器采用開環開放式氣體循環方式,氣體分布系統的配合使用更使過氧化氫氣體分布均勻,有效擴展消毒滅菌體積,降解速度也得到了較大的提升。而移動式腳輪設計,使得滅菌方式更加靈活,可以對不同的區域獨立滅菌,相對于固定式空調機組VHP滅菌方式,無疑大大降低了成本和造價。

二、驗證

驗證是中外制藥企業GMP管理的重要組成內容。驗證的定義最早見于美國食品藥品監督管理局FDA公布的《藥品工藝檢查驗收標準》(19786):“一個已驗證的工藝系指已能證實按預計或所聲稱的那樣運行的工藝。驗證的證據是通過盡可能收集和評估工藝開發階段的數據,以及以后生產階段的數據獲得的。驗證必須包括工藝確認(材料、設備、系統、建筑及人員的確認),以及重復性生產的批或運行的整個工藝的控制”。

我國新頒布的《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》在第十四章第三百一十二條將驗證定義為“證明任何操作規程(或方法)、生產工藝或系統能夠達到預期結果的一系列活動”。GMP中驗證概念的引入標志著質量管理從“質量檢驗”提升至“質量保證”,被稱為是GMP發展史的里程碑。

無菌藥品潔凈區域的化學氣體熏蒸滅菌,要求其可安全地使用于不銹鋼、鋼、塑料、玻璃、環氧地面、墻壁等各種表面,并對包括孢子在內的微生物進行快速、有效的滅菌控制,能通過對生物指示劑挑戰性試驗:經含菌量為105~106103的菌條滅菌后,應能夠降低相應的對數單位。

消毒滅菌方法的驗證是極其重要的,只有通過驗證,才能肯定消毒滅菌方式的有效性和安全性。無菌藥品的要求采用了最新的世界衛生組織和歐盟 ABCD 分類,對無菌藥品生產的潔凈度、級別提出了具體要求,要求達到動態A級的標準,增加了在線監測,特別是對懸浮粒子的靜態、動態監測,對浮游菌、沉降菌、生產環境中的微生物和表面微生物的監測都作了詳細的規定。

目前汽化過氧化氫滅菌法已成為各國藥典、藥品生產質量管理規范(GMP)、消毒滅菌技

術規范所推薦的方法,滅菌工藝已經非常成熟,重復性好,有專門的商業化的非常標準的化學指示劑和生物指示劑用來檢測滅菌過程中過氧化氫氣體分布的均勻性和最終的滅菌效果。

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